NSCLC后線(xiàn)治療，科倫博泰撕開(kāi)一道口子

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作者：小餅來(lái)源：CPHI制藥在線(xiàn)

2024-08-27

近日，來(lái)自科倫博泰的TROP2-ADC藥物蘆康沙妥珠單抗（SKB264/sac-TMT）頗受業(yè)內關(guān)注。據CDE官網(wǎng)顯示，SKB264/sac-TMT已遞交第 2 個(gè)適應癥上市申請，用于治療經(jīng) EGFR-TKI 和含鉑化療失敗的局部晚期或轉移性 EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，該申請已被 CDE 納入優(yōu)先審評。

在此之前，SKB264/sac-TMT曾提交了用于既往至少接受過(guò) 2 種系統治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉移性階段）的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的新藥上市申請，并于去年底獲NMPA受理。

那么，此次用于NSCLC的新適應癥申請為何受到廣泛關(guān)注？

TROP2-ADC：MNC重押的賽道

TROP2（人滋養層細胞表面抗原 2）在多種實(shí)體瘤高表達，并與患者預后相關(guān)。多項研究表明，TROP2在包括78%的TNBC、64%的NSCLC和75%的鱗狀細胞癌（SCC）亞型中均有表達，是近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，熱度僅次于HER2，在業(yè)內有“下一個(gè)PD-1療法”的美稱(chēng)。

近年來(lái)，圍繞TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注，是MNC和眾多藥企重點(diǎn)關(guān)注的賽道。雖然入局者眾多，但大多處于臨床階段。目前全球僅一款TROP2 ADC上市，即吉利德的戈沙妥珠單抗（Trodelvy），該款藥物由靶向TROP2的人源化單克隆抗體sacituzumab和小分子毒素藥物SN-38（伊立替康活性代謝物）通過(guò)連接子共價(jià)結合組成。2020年4月，FDA加速批準Trodelvy用于轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）患者的二線(xiàn)或以上治療。

2021年4月，Trodelvy的第二項適應癥也獲得FDA加速批準，用于治療含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）。但在今年5月30日公布的III期研究中，Trodelvy對比化療（TPC）用于先前接受過(guò)含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的mUC患者，該驗證性III期研究并未達到總生存期（OS）主要終點(diǎn)：Trodelvy治療組在延長(cháng)先前經(jīng)過(guò)化療和PD-1/L1治療的mUC患者的生命方面，無(wú)法勝過(guò)單藥化療。這一結果可能將迫使吉利德撤回mUC適應癥。

Trodelvy之后，研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先的TROP2 ADC是阿斯利康/第一三共的德達博妥單抗（Dato-DXd）以及科倫博泰的SKB264/sac-TMT。Dato-DXd采用了四肽（GGFG）+自裂解片段+馬來(lái)酰亞胺接頭，GGFG可被多種組織蛋白酶裂解。這一技術(shù)具有的優(yōu)勢包括：linker-payload穩定性高，同時(shí)可裂解的linker具有腫瘤選擇性，且DXd在血液中的半衰期顯著(zhù)縮短，有助于減少毒副作用。

Dato-DXd已在美國報上市，用于既往接受過(guò)全身治療的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成年患者，PDUFA日期為2024年12月20日。而且?Dato-DXd?還遞交了用于治療既往在不可切除或轉移性疾病階段接受過(guò)系統治療的 HR 陽(yáng)性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌的上市申請，已獲FDA受理，PDUFA 日期為 2025 年 1 月 29 日。

SKB264/sac-TMT：NSCLC后線(xiàn)治療新選擇

肺癌是全球最為常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，每年新增病例高達250萬(wàn)例，其中NSCLC患者超過(guò)200萬(wàn)例。EGFR基因突變是NSCLC患者最常見(jiàn)的驅動(dòng)基因之一。目前，三代EGFR-TKI已成為一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC的最有效治療手段之一，但大多數患者在治療20個(gè)月左右會(huì )產(chǎn)生獲得性耐藥。

如何滿(mǎn)足EGFR突變NSCLC患者現有療法臨床耐藥之后的治療需求，已經(jīng)成為藥企們需要重點(diǎn)思考的開(kāi)發(fā)方向。ADC藥物由于其高特異性靶向能力和強效殺傷作用的優(yōu)勢，有望成為EGFR-TKI耐藥后治療的新選擇。

在NSCLC患者中有70%存在TROP2過(guò)表達，因此，TROP2 ADC被賦予了極高的期待。然而Dato-Dxd二線(xiàn)治療NSCLC的III期Tropion-lung01研究未全面成功，其僅對非鱗NSCLC表現出益處，對于鱗狀NSCLC患者的表現劣于化療。而戈沙妥珠單抗二線(xiàn)治療NSCLC的III期EVOKE-01研究也未達到總生存期（OS）主要終點(diǎn)。

因此，SKB264/sac-TMT的成功顯得格外引人注目。SKB264/sac-TMT在既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的晚期NSCLC患者中，中位隨訪(fǎng)17.2個(gè)月時(shí)，SKB264/sac-TMT單藥治療經(jīng)治晚期NSCLC患者（n=43）ORR達43.6%，mDoR為9.3個(gè)月，mPFS為7.2個(gè)月，mOS達22.6個(gè)月。其中EGFR突變患者（n=22）ORR改善更為顯著(zhù)，高達60.0%，mPFS達到11.5個(gè)月。如若順利獲批上市，SKB264/sac-TMT有望成為EGFR突變NSCLC患者靶向治療失敗后的有效選擇。

TROP2是繼HER2之后熱門(mén)的靶點(diǎn)，也是ADC領(lǐng)域可能引發(fā)市場(chǎng)熱戰的必爭之地。截至目前，Trop2 ADC除了在乳腺癌領(lǐng)域大放異彩外，在其他癌種上似乎都沒(méi)有取得成功。如今SKB264/sac-TMT將要在NSCLC后線(xiàn)治療中撕開(kāi)一道口子，即將邁進(jìn)商業(yè)價(jià)值兌現期。

主要參考資料：

1、https://www.biospace.com/article/gilead-s-trodelvy-adc-stumbles-in-late-stage-trial-but-remains-prized-cancer-asset-/?keywords=Gilead.

2、Sun Y, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. 2024 ASCO 8548.