近日，輝瑞和阿斯利康（AZ）持續多年的專(zhuān)利戰，終于落幕。據路透社報道，美國特拉華州聯(lián)邦法官駁回了陪審團就“阿斯利康Tagrisso（奧希替尼）因侵犯輝瑞的抗癌藥物Nerlynx（奈拉替尼）專(zhuān)利而賠償1.075億美元”的裁決，法官Matthew Kennelly認為輝瑞指控阿斯利康暢銷(xiāo)肺癌藥物Tagrisso侵犯其兩項專(zhuān)利無(wú)效。
結果反轉的專(zhuān)利戰
奈拉替尼是一款表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可以與EGFR（HER1）、HER2 和 HER4不可逆結合，抑制受體的磷酸化，進(jìn)而阻斷下游信號傳導。最終可以抑制癌細胞的增殖、存活、遷移等并改善腫瘤微環(huán)境。
2009年，輝瑞以680億美元收購惠氏，將奈拉替尼收入囊中。2011年，Puma Biotechnology從輝瑞獲得了奈拉替尼的授權，并全權負責該藥物的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
2017年7月，奈拉替尼被FDA批準上市，用于降低早期HER2陽(yáng)性乳腺癌復發(fā)風(fēng)險。2020年， FDA批準奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱用于既往使用過(guò)兩種以上晚期或轉移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌成人患者。隨著(zhù)這項適應癥的獲批，奈拉替尼不僅僅可以適用于早期乳腺癌患者，也可以適用于晚期或轉移性乳腺癌患者。
奧希替尼是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一種第三代EGFR-TKI，2015年11月獲FDA批準上市，用于T790M基因突變陽(yáng)性（T790M+）NSCLC患者二線(xiàn)治療，目前已在NSCLC領(lǐng)域獲批多項適應癥。作為上市的第三代EGFR-TKI，奧希替尼的銷(xiāo)售額不斷刷新記錄，2023年達到57.99億美元，是阿斯利康的當家花旦。
2021年，輝瑞子公司惠氏和Puma Biotechnology開(kāi)始起訴阿斯利康，指控奧希替尼侵犯其兩項關(guān)鍵專(zhuān)利，分別為：“314專(zhuān)利”，涉及用一種與蛋白質(zhì)半胱氨酸773殘基共價(jià)結合的EGFR阻斷劑治療對吉非替尼（gefitinib）和/或厄洛替尼（erlotinib）耐藥的NSCLC患者的方法。
另一項是惠氏的“162專(zhuān)利”，該專(zhuān)利保護使用這些不可逆抑制劑治療對吉非替尼或厄洛替尼耐藥的、攜帶EGFR蛋白上特定T790M突變的NSCLC患者。
2023年5月，特拉華聯(lián)邦陪審團裁定，阿斯利康確實(shí)侵犯了輝瑞的專(zhuān)利，同時(shí)將賠償的金額定為1.075億美元。雖然阿斯利康提出了輝瑞專(zhuān)利無(wú)效的論點(diǎn)，但陪審團們并未有所動(dòng)搖。對此結果，阿斯利康提出“額外辯護”。
在這次最新裁決中，法官認為輝瑞指控奧希替尼侵犯其兩項專(zhuān)利無(wú)效。因為這些專(zhuān)利缺乏對其發(fā)明的有效書(shū)面描述，并且該領(lǐng)域的普通科學(xué)家無(wú)法重新創(chuàng )造它們。
阿斯利康最終在這場(chǎng)專(zhuān)利戰中贏(yíng)得了反轉，取得勝利。但對于奧希替尼來(lái)說(shuō)，則面臨著(zhù)諸多挑戰。
EGFR-TKI：大市場(chǎng) 強競爭
目前，肺癌是全球第二大常見(jiàn)癌癥，據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）的數據，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類(lèi)的11.1%。肺癌患者中85%為NSCLC，其余15%為小細胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC最重要的致癌驅動(dòng)基因之一，研究顯示，EGFR突變在全球轉移性NSCLC患者中發(fā)生率為30%。中國NSCLC患者中EGFR突變占比約51%。
EGFR-TKI為EGFR突變NSCLC患者的標準療法。
截至目前，全球已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品獲批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR19外顯子缺失突變（EGFR ex19del）和21外顯子L858R突變（EGFR 21L858R）患者，第三代藥物除了用于敏感突變以外，對第一、二代TKI獲得性耐藥產(chǎn)生的T790M突變同樣有效。
作為獲批上市的EGFR-TKI，奧希替尼上市后銷(xiāo)量一直創(chuàng )新高，成為阿斯利康的業(yè)績(jì)支柱。不過(guò)第三代EGFR-TKI市場(chǎng)雖然巨大，但競爭也十分激烈，全球已獲批7款同類(lèi)產(chǎn)品，國內已批準6款。
另外奧希替尼國內化合物專(zhuān)利CN103702990將于2032年7月到期，作為國內進(jìn)口抗癌藥中市場(chǎng)潛力巨大的產(chǎn)品，目前國內江蘇萬(wàn)邦生化醫藥集團的奧希替尼仿制藥，已以仿制4類(lèi)遞交上市申請，并成功獲批。
在創(chuàng )新藥方面，國內江蘇豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯醫藥的伏美替尼均已獲NMPA批準上市。此外，奧賽康的limertinib、強生的蘭澤替尼、同源康醫藥的TY-9591、艾森醫藥的艾維替尼等，已在國內提交上市申請或進(jìn)入III期臨床階段。
除了同類(lèi)產(chǎn)品的競爭，奧希替尼還面臨雙抗等的圍攻。近日，強生的EGFR/C-MET雙抗Amivantamab聯(lián)合第3代EGFR-TKI拉澤替尼（A+L），在與奧希替尼單藥用于EGFR+晚期NSCLC一線(xiàn)治療的頭對頭臨床試驗中，達到了PFS終點(diǎn)。結果顯示，與奧希替尼相比，A+L組顯著(zhù)降低30% PFS風(fēng)險 (HR, 0.70; 95% CI, 0.58–0.85; P<0.001)，mPFS達23.7個(gè)月（vs 16.6個(gè)月），ORR達86%（vs 85%)。OS方面，A+L組中位OS無(wú)法估計（HR，0.77），奧希替尼組為37.3個(gè)月(HR, 0.77)。OS達到統計學(xué)有效終點(diǎn)。A+L有可能成為一線(xiàn)治療EGFR+ NSCLC的新標準。
在仿制藥和創(chuàng )新藥的圍攻下，阿斯利康的奧希替尼正面臨激烈競爭。無(wú)論如何，此次專(zhuān)利戰的勝利，為阿斯利康省下了1.07億美元的賠償金。
參考來(lái)源：
1、https://www.fiercepharma.com
2、Xuhong JC,Qi XW,Zhang Y,et al.Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer.[J].Am J Cancer Res,2019,10:2103-2119.
3、CDE官網(wǎng)
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